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Entocort CE El tratamiento de leve a moderada enfermedad de Crohn activa Entocort CE está indicado para el tratamiento de leve a moderada enfermedad de Crohn activa participación del íleon y / o el colon ascendente en pacientes de 8 años de edad y mayores. El mantenimiento de la remisión clínica de leve a moderada enfermedad de Crohn Entocort CE está indicado para el mantenimiento de la remisión clínica de leve a moderada enfermedad de Crohn implica el íleon y / o el colon ascendente para un máximo de 3 meses en los adultos. Entocort CE Dosis y Administración Instrucciones para la administración Tome las cápsulas Entocort CE una vez al día por la mañana. Swallow Entocort CE cápsulas enteras. No mastique ni triture. Debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante la duración de la terapia Entocort CE [véase Interacciones farmacológicas (7.1)]. El tratamiento de leve a moderada enfermedad de Crohn activa La dosis recomendada de Entocort CE es: Adultos. 9 mg por vía oral una vez al día durante un máximo de 8 semanas. 8 cursos repetidos de semana Entocort CE se pueden dar para episodios recurrentes de la enfermedad activa. Los pacientes pediátricos 8 a 17 años que pesan más de 25 kg: 9 mg por vía oral una vez al día durante un máximo de 8 semanas, seguido de 6 mg una vez al día durante 2 semanas. El mantenimiento de la remisión clínica de leve a moderada enfermedad de Crohn La dosis recomendada en adultos, después de un curso (s) 8 semanas de tratamiento para la enfermedad activa y una vez que los síntomas del paciente son controlados (CDAI inferior a 150), es Entocort CE 6 mg por vía oral una vez al día para mantener la remisión clínica hasta 3 meses . Si el control de síntomas se sigue manteniendo a los 3 meses un intento de disminuir al cese completo se recomienda. El tratamiento continuado con Entocort CE 6 mg durante más de 3 meses no se ha demostrado que proporciona un beneficio clínico considerable. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada enfermedad de Crohn activa participación del íleon y / o colon ascendente se han cambiado de prednisolona oral a Entocort CE sin episodios denunciados de insuficiencia suprarrenal. Dado que la prednisolona no debe interrumpirse bruscamente, estrechamiento debe comenzar de forma concomitante con el inicio del tratamiento Entocort CE. El ajuste de dosis en pacientes adultos con insuficiencia hepática Considerar la reducción de la dosis de Entocort CE a 3 mg una vez al día para pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B). Evitar su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) [ver Advertencias y precauciones (5.1). Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Formas farmacéuticas y concentraciones Cápsulas: 3 mg cápsulas duras de gelatina con un cuerpo opaco de color gris claro y una gorra de color rosa opaco, estará con Entocort CE 3 mg. Contraindicaciones Entocort CE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la budesonida o cualquiera de los ingredientes de Entocort CE. reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxis se han producido [ver Reacciones Adversas (6.2)]. Advertencias y precauciones La supresión suprarrenal y hipercorticalismo Eje Cuando se usan corticosteroides crónicos, pueden ocurrir efectos sistémicos tales como hipercortisolismo y supresión del eje suprarrenal. Los corticosteroides pueden reducir la respuesta de la del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) al estrés. En situaciones en las que los pacientes están sujetos a cirugía u otras situaciones de estrés, se recomienda la suplementación con un corticosteroide sistémico. Desde Entocort CE contiene un corticosteroide, advertencias generales relativas a los corticosteroides deben seguirse [véase Advertencias y precauciones (5.2). (5.3). (5.4)]. Los pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn tienen una exposición sistémica ligeramente mayor de budesonida y el aumento de la supresión de cortisol que los adultos con enfermedad de Crohn [ver Uso en poblaciones específicas (8.4). Farmacología Clínica (12.2)]. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh clase B y C, respectivamente) podrían tener un mayor riesgo de hipercortisolismo y supresión del eje suprarrenal debido a una mayor exposición sistémica de budesonida oral. Evitar su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Supervisar el incremento de signos y / o síntomas de hipercorticalismo y considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) [ver Dosis y Administración (2.4). Uso en poblaciones específicas (8.6). Farmacología Clínica (12.3)]. Los síntomas de abstinencia en pacientes con esteroides transferidos de otros corticosteroides sistémicos Controlar a los pacientes que son trasladados desde el tratamiento con corticosteroides con altos efectos sistémicos a los corticosteroides con baja disponibilidad sistémica, como Entocort CE, ya que los síntomas atribuidos a la retirada del tratamiento con esteroides, incluyendo los de supresión del eje suprarrenal aguda o hipertensión intracraneal benigna, puede desarrollarse. monitorización de la función de la corteza suprarrenal puede ser necesaria en estos pacientes y la dosis del tratamiento con corticosteroides con altos efectos sistémicos debe reducirse con precaución. La sustitución de los corticosteroides sistémicos con Entocort CE puede desenmascarar las alergias (por ejemplo, rinitis y eccema), que fueron controlados previamente por el fármaco sistémico. Mayor riesgo de infección Los pacientes que están en las drogas que suprimen el sistema inmunológico son más susceptibles a la infección que los individuos sanos. La varicela y el sarampión, por ejemplo, pueden tener un curso más grave o incluso mortal en pacientes susceptibles o pacientes con dosis inmunosupresoras de corticosteroides. En los pacientes que no han tenido estas enfermedades, especial cuidado se debe tomar para evitar la exposición. Cómo la dosis, vía y duración de la administración de corticosteroides afectan el riesgo de desarrollar una infección diseminada no se conoce. La contribución de la enfermedad subyacente y / o tratamiento con corticosteroides antes del riesgo también se desconoce. Si se expone, la terapia con inmunoglobulina de varicela zóster (VZIG) o inmunoglobulina intravenosa combinado (IVIG), según el caso, puede estar indicada. Si ha estado expuesto al sarampión, la profilaxis con inmunoglobulina intramuscular agrupada (IG) puede estar indicada. (Ver información de prescripción de VZIG e IG). Si la varicela se desarrolla, el tratamiento con agentes antivirales puede ser considerado. Los corticosteroides deben usarse con precaución, en todo caso, en los pacientes con infección activa o inactiva la tuberculosis, hongos tratamiento, las infecciones virales o parasitarias, bacterianas sistémicas o herpes simple ocular. Otros efectos corticosteroides Controlar a los pacientes con hipertensión, diabetes mellitus, osteoporosis, úlcera péptica, glaucoma o cataratas, o con antecedentes familiares de diabetes o glaucoma, o con cualquier otra condición en la que los corticosteroides pueden tener efectos no deseados. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en el presente rótulo: Hipercorticalismo y supresión del eje suprarrenal [véase Advertencias y precauciones (5.1)] Los síntomas de abstinencia de los esteroides en los pacientes transferidos de otros corticosteroides sistémicos [véase Advertencias y precauciones (5.2)] Aumento del riesgo de infección [véase Advertencias y precauciones (5.3)] Otros efectos corticosteroides [véase Advertencias y precauciones (5.4)] Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Entocort CE en 520 pacientes con enfermedad de Crohn, incluyendo 520 expuesto a 9 mg por día (dosis diaria total) durante 8 semanas y 145 expuestos a 6 mg por día durante un año en ensayos clínicos controlados con placebo. De los 520 pacientes, el 38% eran varones y el rango de edad fue de 17 a 74 años. El tratamiento de leve a moderada enfermedad de Crohn activa La seguridad de Entocort CE se evaluó en 651 pacientes adultos en cinco ensayos clínicos de 8 semanas de duración en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada activa la enfermedad de Crohn. Las reacciones adversas más frecuentes, tienen una incidencia mayor que o igual a 5% de los pacientes, se enumeran en la Tabla 1. Tabla 1: Reacciones adversas frecuentes * en 8 semanas de tratamiento Ensayos Clínicos Entocort CE 9 mg n = 520 Número (%) El mantenimiento de la remisión clínica de leve a moderada enfermedad de Crohn La seguridad de Entocort CE se evaluó en 233 pacientes adultos en cuatro ensayos clínicos a largo plazo (52 semanas) de mantenimiento de la remisión clínica en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada enfermedad de Crohn. Un total de 145 pacientes fueron tratados con Entocort CE 6 mg una vez al día. El perfil de reacciones adversas de Entocort CE 6 mg una vez al día en el mantenimiento de la enfermedad de Crohn fue similar a la del tratamiento a corto plazo con Entocort CE 9 mg una vez al día en la enfermedad de Crohn activa. En los ensayos clínicos a largo plazo, las siguientes reacciones adversas se produjeron en mayor o igual a 5% y no se enumeran en la Tabla 1: diarrea (10%); sinusitis (8%); infección viral (6%); y artralgia (5%). Los signos / síntomas de hipercorticalismo reportados por el cuestionamiento activa de los pacientes en los ensayos clínicos de mantenimiento a largo plazo se muestran en la Tabla 3. Tabla 3: Resumen e incidencia de los signos / síntomas de hipercorticalismo de Largo Plazo de Ensayos Clínicos Entocort CE 3 mg n = 88 Número (%) Entocort CE 6 mg n = 145 Número (%) Placebo n = 143 Número (%) La incidencia de signos / síntomas de hipercorticismo como se describe anteriormente en los ensayos clínicos de mantenimiento a largo plazo fue similar a la observada en los ensayos clínicos de tratamiento a corto plazo. Las reacciones adversas menos común en el tratamiento y mantenimiento de Ensayos Clínicos Reacciones menos comunes adversos (menos del 5%), que se producen en pacientes adultos tratados con Entocort CE 9 mg (dosis diaria total) en los estudios clínicos de tratamiento a corto plazo y / o Entocort CE 6 mg (dosis total diaria) en el mantenimiento a largo plazo ensayos clínicos, con una incidencia se enumeran a continuación por órganos y sistemas: Trastornos cardíacos: palpitaciones, taquicardia Trastornos oculares: anomalía del ojo, visión anormal Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, dolor de pecho, edema dependiente, edema facial, trastorno similar a la gripe, malestar general, fiebre Trastornos gastrointestinales: trastorno ano, enteritis, dolor epigástrico, fístula gastrointestinal, glositis, hemorroides, obstrucción intestinal, edema de lengua, trastornos dentales Infecciones e infestaciones: infección del oído - no se especifique lo contrario, la bronquitis, absceso, rinitis, infección del tracto urinario, candidiasis Investigaciones: aumento de peso Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento del apetito Musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artritis, trastornos calambres, mialgias Trastornos del sistema nervioso: hiperquinesia, parestesia, temblores, vértigo, somnolencia, amnesia Trastornos psiquiátricos: agitación, confusión, insomnio, nerviosismo, trastornos del sueño Trastornos renales y urinarios: disuria, frecuencia miccional, nicturia sistema reproductor y trastornos mamarios: sangrado intermenstrual, trastornos menstruales Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, trastornos de la faringe De la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, dermatitis, eczema, trastorno de la piel, aumento de la sudoración, la púrpura Trastornos vasculares: enrojecimiento, la hipertensión Densidad mineral del hueso Una, de grupos paralelos de seguridad multicéntrico ensayo clínico aleatorizado, abierto comparó específicamente el efecto de Entocort CE (menos de 9 mg por día) y prednisolona (menos de 40 mg por día) sobre la densidad mineral ósea más de 2 años cuando se usa en dosis ajustadas a gravedad de la enfermedad. La densidad mineral ósea se redujo significativamente menor con Entocort CE que con prednisolona en esteroides-na y IUML; cinco pacientes, mientras que no hay diferencia puede ser detectado entre los grupos de tratamiento para los pacientes dependientes de esteroides y los usuarios de esteroides anteriores. La incidencia de los síntomas asociados con hipercorticismo fue significativamente mayor con el tratamiento de prednisolona. Pruebas de laboratorio clínico La siguiente potencialmente cambios de laboratorio clínicamente significativas en los ensayos clínicos, independientemente de su relación a Entocort CE, se informaron en mayor o igual al 1% de los pacientes: la hipopotasemia, leucocitosis, anemia, hematuria, piuria, velocidad de sedimentación globular aumento, aumento de fosfatasa alcalina, neutrófilos atípicos, proteína C reactiva aumentaron y la insuficiencia suprarrenal. Pediatría - Tratamiento de leve a moderada enfermedad de Crohn activa Las reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos 8 a 17 años de edad, que pesan más de 25 kg, fueron similares a las reacciones descritas anteriormente en pacientes adultos. La experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas se han reportado durante el uso posterior a la aprobación de Entocort CE. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones anafilácticas Trastornos del sistema nervioso: la hipertensión intracraneal benigna Trastornos psiquiátricos: Cambios de humor Interacciones con la drogas Los inhibidores de CYP3A4 La budesonida es un sustrato para CYP3A4. Evitar el uso de inhibidores de CYP3A4. La administración oral concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4 (ketoconazol) provocó un aumento de ocho veces la exposición sistémica a la budesonida oral. Los inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, eritromicina, y ciclosporina) puede aumentar las concentraciones de budesonida sistémica [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Evitar la ingesta de zumo de pomelo con budesonida. La ingesta de zumo de pomelo que inhibe la actividad de CYP3A4 con budesonida puede aumentar la exposición sistémica de budesonida [véase Farmacología Clínica (12.3)]. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo estudios publicados Limited informan sobre el uso de budesonida en mujeres embarazadas; Sin embargo, los datos son insuficientes para informar a un riesgo asociado a los medicamentos para los principales defectos de nacimiento y aborto involuntario. Hay consideraciones clínicas [véase Consideraciones clínicas]. En los estudios de reproducción en animales con ratas y conejas preñadas, administración de budesonida por vía subcutánea durante la organogénesis a dosis de aproximadamente 0,5 veces o 0,05 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos, se tradujo en una mayor pérdida fetal, disminución del peso de las crías, y anormalidades esqueléticas. Se observó toxicidad materna, tanto en ratas y conejos a estos niveles de dosis [ver datos]. Con base en los datos de los animales, aconsejar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. El riesgo estimado de fondo de los principales defectos de nacimiento y el aborto involuntario de la población indicada es desconocida. En la población general EE. UU., el riesgo estimado de fondo de los principales defectos de nacimiento y aborto involuntario en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y el 15% y el 20%, respectivamente. Relacionada con la enfermedad materna y / o embrión / riesgo fetal Algunos estudios epidemiológicos demuestran una asociación de resultados adversos del embarazo en mujeres con enfermedad de Crohn, incluyendo el parto prematuro y bajo peso al nacer, durante los períodos de mayor actividad de la enfermedad (incluyendo una mayor frecuencia de las deposiciones y dolor abdominal). Las mujeres embarazadas con enfermedad de Crohn deben ser asesoradas sobre la importancia de controlar la enfermedad. reacciones adversas fetales / neonatales Hipoadrenalismo puede ocurrir en los bebés nacidos de madres que recibieron corticosteroides durante el embarazo. Los bebés deben ser observados cuidadosamente por signos de insuficiencia suprarrenal, tales como falta de apetito, irritabilidad, debilidad y vómitos, y gestionados en consecuencia [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. Budesonida fue teratogénico y embrioletales en conejos y ratas. En un estudio de desarrollo embrionario y fetal en ratas embarazadas dosifica por vía subcutánea con budesonida durante el período de organogénesis desde los días de gestación 6-17 hubo una prolongada duración del embarazo en las madres y los efectos sobre el desarrollo fetal y la supervivencia a dosis subcutáneas de hasta aproximadamente 500 mcg / kg en ratas (aproximadamente 0,5 veces la dosis máxima recomendada para humanos según la superficie corporal). En un estudio de desarrollo embrionario y fetal en conejos embarazadas recibieron dosis durante el período de organogénesis desde los días de gestación de 7 a 20, el aumento de aborto materna, y los efectos sobre el desarrollo fetal y la reducción de los pesos de la camada con dosis subcutáneas de hasta aproximadamente 25 mcg / kg en conejos (aproximadamente 0,05 veces la dosis máxima recomendada para humanos según la superficie corporal). La toxicidad materna, incluyendo la reducción en la ganancia de peso corporal, se observó a dosis subcutáneas de 5 mcg / kg en conejos (aproximadamente 0,01 veces la dosis máxima recomendada para humanos según la superficie corporal) y 500 mcg / kg en ratas (aproximadamente 0,5 veces las dosis humana máxima recomendada sobre una base de área de superficie corporal). En un estudio de desarrollo peri - y post-natal, las ratas que recibieron por vía subcutánea con budesonida durante el período del día 15 postcoital hasta el día 21 postparto, budesónida no tuvo efectos sobre la entrega, pero no tienen un efecto sobre el crecimiento y el desarrollo de las crías. Además, la supervivencia y la progenie se redujo crías supervivientes había disminuido media de los pesos corporales en el nacimiento y durante la lactancia, junto con la maduración sexual retrasada con exposiciones & ge; 0,5 veces la dosis humana máxima recomendada (sobre una base de mg / m 2 en dosis subcutáneas materna de 500 mcg / kg / día y superiores). Estos hallazgos se produjeron en presencia de toxicidad materna. Lactancia No se han realizado estudios de lactancia con budesonida oral, incluyendo Entocort CE, y no hay información disponible sobre los efectos de la droga en el lactante o los efectos de la droga sobre la producción de leche. Un estudio publicado informes de que la budesonida está presente en la leche humana materna después de la inhalación de budesonida [ver datos]. Los beneficios de desarrollo y salud de la lactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre por Entocort CE y los posibles efectos adversos en el lactante de Entocort CE, o de la condición materna subyacente. Un estudio publicado informes que la budesonida está presente en la leche humana después de la inhalación de budesonida materna que dio lugar a las dosis infantiles aproximadamente 0,3% a 1% de la dosificación ajustada al peso de la madre y una relación leche / plasma que varía entre 0,4 y 0,5. Las concentraciones plasmáticas de budesonida no fueron detectados y sin acontecimientos adversos se observaron en los bebés alimentados con leche materna después del uso materno de budesonida inhalada. La dosis diaria recomendada de cápsulas Entocort CE es mayor (hasta 9 mg al día) en comparación con budesonida inhalada (hasta 800 mcg al día) administrada a las madres en el estudio descrito anteriormente. La concentración plasmática máxima budesonida después de una dosis diaria 9 mg (en ambos estudios farmacocinéticos de una y dosis repetidas) de budesonida oral es de aproximadamente 5 a 10 nmol / L que es hasta 10 veces mayor que el 1-2 nmol / L para una dosis de 800 mcg al día de budesonida inhalada en estado de equilibrio en el estudio de inhalación anteriormente. Suponiendo que el coeficiente de extrapolación entre las dosis inhaladas y orales es constante en todos los niveles de dosis, en dosis terapéuticas de Entocort CE, la exposición budesonida con el niño de pecho puede ser hasta 10 veces mayor que la inhalación de budesonida. uso pediátrico La seguridad y eficacia de Entocort CE se han establecido en pacientes pediátricos de 8 a 17 años de edad que pesan más de 25 kg para el tratamiento de leve a moderada enfermedad de Crohn activa participación del íleon y / o el colon ascendente. El uso de Entocort CE en este grupo de edad es apoyada por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Entocort CE en adultos, con datos adicionales de 2 estudios clínicos en 149 pacientes pediátricos tratados hasta 8 semanas y un estudio farmacocinético en 8 pacientes pediátricos [véase Reacciones adversas (6.1). Farmacología Clínica (12.3). y Estudios Clínicos (14.1)]. El perfil de seguridad observado de Entocort EC en pacientes pediátricos es coherente con su perfil de seguridad conocido en adultos y no hay nuevas preocupaciones de seguridad fueron identificados [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Los corticosteroides sistémicos, incluyendo Entocort CE, pueden causar una reducción de la velocidad de crecimiento en pacientes pediátricos. Los pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn tienen un 17% más alta exposición sistémica media y la supresión de cortisol que los adultos con enfermedad de Crohn [véase Advertencias y precauciones (5.1) y Farmacología clínica (12.2)]. La seguridad y eficacia de Entocort CE no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 8 años de edad para el tratamiento de leve a moderada enfermedad de Crohn activa participación del íleon y / o el colon ascendente. La seguridad y eficacia de Entocort CE no se han establecido en pacientes pediátricos para el mantenimiento de la remisión clínica de leve a moderada enfermedad de Crohn. Un estudio de etiqueta abierta para evaluar la seguridad y tolerabilidad de Entocort CE como tratamiento de mantenimiento en pacientes pediátricos de entre 5 a 17 años se llevó a cabo, y no a establecer la seguridad y eficacia del mantenimiento de la remisión clínica. uso geriátrico Los estudios clínicos de Entocort CE no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. De los 651 pacientes tratados con Entocort CE en estudios clínicos, 17 (3%) fue mayor que o igual a 65 años de edad y ninguno fue mayor que 74 años de edad. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Deterioro hepático Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh clase B y C, respectivamente) podrían tener un mayor riesgo de hipercortisolismo y supresión del eje suprarrenal debido a una mayor exposición sistémica a la budesonida [véase Advertencias y precauciones (5.1) y Farmacología Clínica ( 12.3)]. Evitar su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Supervisar el incremento de signos y / o síntomas de hipercorticalismo y considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) [ver Dosis y Administración (2.4)]. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A). La sobredosis Los informes de toxicidad aguda y / o muerte tras una sobredosis de glucocorticoides son raros. El tratamiento consiste en lavado gástrico o emesis inmediata seguida de terapia de apoyo y sintomático. Si se utilizan corticosteroides a dosis excesivas durante períodos prolongados, pueden producirse efectos corticosteroides sistémicos, tales como hipercortisolismo y supresión del eje suprarrenal. Para la sobredosis crónica en el caso de enfermedad grave que requiere tratamiento con esteroides continua, la dosis puede ser reducida temporalmente. Las dosis orales únicas de 200 y 400 mg / kg fueron letales en ratones hembras y machos, respectivamente. Los signos de toxicidad aguda se redujo la actividad motora, piloerección y edema generalizado. Entocort CE Descripción La budesonida, el ingrediente activo de cápsulas Entocort CE, es un corticosteroide sintético. La budesonida se designa químicamente como (RS) -11 y beta ;, 16 y alfa ;, 17,21 tetrahydroxypregna-1,4-dieno-3,20-diona cíclica 16,17-acetal con butiraldehído. La budesonida se proporciona como una mezcla de dos epímeros (22R y 22S). La fórmula empírica de budesonida es C 25 H 34 O 6 y su peso molecular es 430,5. Su fórmula estructural es: La budesonida es de color blanco a blanquecino, en polvo sin sabor, sin olor que es prácticamente insoluble en agua y heptano, escasamente soluble en etanol y fácilmente soluble en cloroformo. Su coeficiente de reparto entre octanol y agua a pH 5 es 1,6 y tiempos; 10 3 fuerza iónica 0,01. Entocort CE se formula como cápsulas de gelatina dura rellenas con gránulos con recubrimiento entérico que se disuelven a un pH mayor que 5,5. Cada cápsula para administración oral contiene 3 mg de budesonida micronizada con los siguientes ingredientes inactivos: etilcelulosa, citrato de acetiltributilo, metacrílico tipo copolímero de ácido C, citrato de trietilo, antiespumante M, polisorbato 80, talco y esferas de azúcar. Las cubiertas de las cápsulas tienen los siguientes ingredientes inactivos: gelatina, óxido de hierro y dióxido de titanio. Entocort CE - Farmacología Clínica Mecanismo de acción La budesonida es un corticosteroide anti-inflamatorio y tiene un alto efecto de glucocorticoides y un efecto mineralocorticoide débil, y la afinidad de la budesonida a los receptores de glucocorticoides, que refleja la potencia intrínseca del fármaco, es de aproximadamente 200 veces la de cortisol y 15 veces que de prednisolona. farmacodinámica El tratamiento con glucocorticoides, incluyendo Entocort EC está asociada con una supresión de las concentraciones de cortisol endógeno y un deterioro de la (HPA) la función del eje hipotálamo-pituitario-adrenal. Hubo una correlación positiva entre la reducción de porcentaje (%) de las AUC 0-24 de cortisol plasmático y la exposición sistémica a la budesonida, tanto en pacientes pediátricos y adultos. la supresión de cortisol en plasma después de la administración se comparó con cinco días de cápsulas Entocort CE y prednisolona en un estudio cruzado en voluntarios sanos. La reducción media del área bajo la curva de concentración de cortisol en plasma durante 24 horas (AUC 0-24) fue mayor (78%) con prednisolona 20 mg por día en comparación con el 45% con Entocort CE 9 mg por día. El efecto de la budesonida en las concentraciones de cortisol endógeno se comparó entre pediatría (n = 8, con edades entre 9 y 14 años) y adultos (n = 6) con enfermedad de Crohn activa tras la administración de Entocort CE 9 mg una vez al día durante 7 días. En comparación con los valores basales antes del tratamiento, la reducción media del AUC 0-24 de cortisol fue del 64% (y plusmn; 18%) en pediatría y el 50% (y plusmn; 27%) en adultos después del tratamiento Entocort CE [véase Advertencias y precauciones ( 5.1). Reacciones Adversas (6.1) y Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Las respuestas a desafío adrenocorticotropina (es decir, prueba de estimulación con ACTH) se estudió en pacientes pediátricos de 8 a 17 años, con leve a moderada enfermedad de Crohn activa en,, estudio de control activo aleatorizado, doble ciego [véase Estudios clínicos (14.1)]. Después de 8 semanas de tratamiento con 9 mg una vez al día Entocort CE o con prednisolona, ​​administrados en dosis cónicas a partir de 1 mg / kg, la proporción de pacientes con respuesta normal al estímulo con ACTH fue del 6% en el grupo de budesonida en comparación con ninguno en el grupo de prednisolona; la proporción de pacientes con mañana p-cortisol mayor de 5 mcg / dl fue 50% en el grupo de budesonida en comparación con 22% en el grupo de prednisolona. La media de la mañana p-cortisol fue de 6,3 mcg / dl en el grupo de budesonida y 2,6 mcg / dl en el grupo de prednisolona (Tabla 4). Tabla 4. Proporción de pacientes pediátricos 8 a 17 años de edad, con niveles pico de cortisol endógeno (por encima de 18 mcg / dl) después de ACTH Estimulación y normal de respuesta a la ACTH * Desafío tras la administración de Entocort CE o prednisolona durante 8 semanas * La respuesta normal al estímulo con ACTH incluido 3 criterios, como se define en la etiqueta cosyntropin: 1) el nivel de cortisol por la mañana por encima de 5 mcg / dl; 2) aumento en el nivel de cortisol por lo menos 7 mcg / dl por encima de la mañana (antes del desafío) Nivel después de la estimulación con ACTH; y el nivel de cortisol por encima de 18 mcg / dl después de la estimulación con ACTH. la concentración de cortisol se midió a los 30 minutos después de la inyección intravenosa o intramuscular de 0,25 mg cosyntropin al inicio del estudio y en la semana 8 después del tratamiento. cortisol plasmático máximo de más de 18 mcg / dl farmacocinética Tras la administración de Entocort CE, el tiempo hasta la concentración pico varió en pacientes individuales entre 30 y 600 minutos. biodisponibilidad oral media de budesonida varió de 9% a 21% tanto en los pacientes y en sujetos sanos, demostrando una alta eliminación de primer paso del fármaco. farmacocinética de budesonida fueron proporcionales a la dosis después de la administración repetida en el intervalo de dosis de 3 a 15 mg. No se observó acumulación de budesonida después de la dosificación repetida. Después de la administración oral de 9 mg Entocort CE durante cinco días en sujetos sanos, la concentración plasmática máxima y el área de estado estacionario bajo la curva de concentración plasmática de budesonida fueron de 5,3 y plusmn; 1,8 nmol / L y 37,0 y plusmn; 14,6 nmol & bull; h / l, respectivamente. Tras la administración de 9 mg Entocort CE vez al día en pacientes con enfermedad de Crohn activa, la concentración plasmática máxima media y AUC fueron de 4,0 y plusmn; 2.1 nmol / L y 35,0 y plusmn; 19,8 nmol & bull; h / l, respectivamente. La administración concomitante de una comida alta en grasa retrasa el tiempo hasta alcanzar la concentración de budesonida de Entocort CE en 2,3 horas, pero no afectó significativamente el AUC en sujetos sanos. El volumen medio de distribución (ss V) de budesonida varió entre 2,2 y 3,9 L / kg en sujetos sanos y en pacientes. La unión a proteínas plasmáticas se estimó en 85% a 90% en el intervalo de concentración de 1 a 230 nmol / L, independiente del sexo. La relación de partición de eritrocitos / plasma a concentraciones clínicamente relevantes fue aproximadamente 0,8. La budesonida tenía un aclaramiento de plasma, 0,9 a 1,8 L / min en adultos sanos. depuración plasmática media después de la administración intravenosa de la budesonida en pacientes con enfermedad de Crohn fue de 1,0 L / min. Estos valores de aclaramiento de plasma se acercaron al flujo sanguíneo hepático estimado, y, en consecuencia, sugieren que la budesonida es un fármaco de alta eliminación hepática. La media de eliminación plasmática vida, después de la administración de dosis intravenosas osciló entre 2 y 3,6 horas, y no hubo diferencia entre los adultos sanos y en pacientes con enfermedad de Crohn. Después de la absorción, la budesonida está sujeto a alta metabolismo de primer paso (80% a 90%). Los experimentos in vitro en microsomas de hígado humano demostrado que la budesonida es rápida y extensamente biotransformada, principalmente por el CYP3A4, a sus principales metabolitos 2, 6 y beta; budesonida hidroxi y 16 y alfa; prednisolona hidroxi. La actividad de corticosteroide de estos metabolitos fue insignificante (menos de 1/100) en relación a la del compuesto original. En las investigaciones in vivo con dosis intravenosas en sujetos sanos estaban de acuerdo con los hallazgos in vitro. La budesonida se excretó en la orina y las heces en forma de metabolitos. Después de la administración oral, así como por vía intravenosa de micronizado - budesonide [3 H], aproximadamente el 60% de la radioactividad recuperada se encuentra en la orina. Los principales metabolitos, incluyendo 6 y beta hidroxi; budesonida y 16 y alfa; prednisolona hidroxi, principalmente por vía renal se excretan, intacto o en formas conjugadas. No se detectó la budesonida sin cambios en la orina. Edad: Población Pediátrica (8 años) La farmacocinética de budesonida se investigaron en pacientes pediátricos de entre 9 y 14 años (n = 8) después de la administración oral de Entocort CE y la administración intravenosa de budesonida. Tras la administración de 9 mg Entocort CE vez al día durante 7 días, la mediana de tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática de budesonida fue de 5 horas y la concentración plasmática máxima fue de 6,0 y plusmn; 3,5 nmol / L. La AUC media fue 41,3 y plusmn; 12,2 nmol & bull; h / L y 17% mayor que en pacientes adultos con enfermedad de Crohn en el mismo estudio. La disponibilidad oral absoluta media fue de 9,2% (3 a 17%; n = 4) en pacientes pediátricos. Después de la administración de una sola dosis de budesonida intravenosa (n = 4), el volumen medio de distribución (V ss) fue de 2,2 y plusmn; 0,4 l / kg y el aclaramiento medio fue de 0,81 y el plusmn; 0,2 L / min. La eliminación media vida media fue de 1,9 horas en pacientes pediátricos. El aclaramiento normalizado del peso corporal en pacientes pediátricos fue de 20,5 ml / min / kg en comparación con 15,9 ml / min / kg en pacientes adultos después de la administración intravenosa [ver Advertencias y precauciones (5.1). El uso en población específica (8.4)]. En pacientes con insuficiencia renal leve (Child-Pugh clase A, n = 4) o moderada (Child-Pugh clase B, n = 4) insuficiencia hepática, budesonida 4 mg por vía oral en una sola dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada tenían un 3,5 veces mayor AUC en comparación con los sujetos sanos con función hepática normal, mientras que los pacientes con insuficiencia hepática leve presentaron un aproximadamente 1,4 veces mayor AUC. Los valores de Cmax demostraron aumentos similares [véase Dosis y Administración (2.4). Advertencias y precauciones (5.1)]. El aumento de la exposición sistémica en pacientes con insuficiencia hepática leve no se considera clínicamente relevante. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) no fueron estudiados. Los estudios de interacción de fármacos La budesonida se metaboliza a través de CYP3A4. Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de budesonida varias veces. Por el contrario, la inducción de CYP3A4 podría potencialmente resultar en la reducción de las concentraciones plasmáticas de budesonida. Efectos de otros fármacos sobre budesonida En una no aleatorio, estudio abierto, cruzado, 6 sujetos sanos se les dio budesonida 10 mg como una dosis única, ya sea sólo o junto con la última dosis del tratamiento ketoconazol 3 días con ketoconazol 100 mg dos veces al día. La coadministración de ketoconazol dio lugar a un aumento de ocho veces en el AUC de la budesonida, en comparación con budesonida sola [véase Interacciones farmacológicas (7.1)]. En un estudio abierto, aleatorizado cruzado, 8 sujetos sanos se les dio cápsulas Entocort CE 3 mg, ya sea solo, o junto con 600 ml concentran zumo de pomelo (que inhibe la actividad de CYP3A4 predominantemente en la mucosa intestinal), el último de 4 administraciones diarias. Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Estudios clínicos Referencias PRESENTACIÓN / Almacenamiento y manipulación Almacenar a 25 y el grado; C (77 y grado; F); excursiones autorizados a 15-30 y el grado; C (59-86 y el grado; F) [Ver Temperatura ambiente controlada USP]. Mantenga el recipiente herméticamente cerrado. Información para asesorar al paciente No mastique ni triture. Fabricado y distribuido por: Es posible que haya nueva información. tiene problemas de hígado tienen cataratas tiene la presión arterial alta (hipertensión) tener cualquier otra condición médica si está embarazada o planea quedar embarazada. en período de lactancia o un plan para amamantar. Informe a su médico acerca de todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos con receta y sin receta médica, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. Su profesional médico puede cambiar la dosis si es necesario. Informe a su médico si usted tiene cualquiera de los siguientes signos y síntomas de hipercorticalismo: acné fácilmente abollado redondeo de la cara (cara de luna llena) más grueso o más pelo en su cuerpo y la cara una almohadilla de grasa o joroba entre los hombros (joroba de búfalo) marcas de color rosa o púrpura estrías en la piel de su abdomen, los muslos, pechos y brazos supresión adrenal. El empeoramiento de las alergias. Aumento del riesgo de infección. resfriado sensación de cansancio náuseas y vómitos dolor de cabeza náusea dolor de espalda indigestión mareo Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Puede hacerles daño. Esta información para el paciente ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de EE. UU..